গুরুতর মেথিলিনেটেট্রাহাইড্রোফোলেট রিডাক্টেস (MTHFR) ঘাটতি একটি বিরল অটোসোমাল রিসেসিভ অবস্থা যা স্নায়বিক লক্ষণগুলির বিস্তৃত বর্ণালীর দিকে পরিচালিত করে, প্রধানত এনসেফালোপ্যাথি, হাইপোটোনিয়া, মাইক্রোসেফালি, খিঁচুনি, বিকাশে বিলম্ব এবং অ্যাপনিয়ার পর্বগুলি। হাইড্রোসেফালাস একটি অতিরিক্ত বিরল কিন্তু স্বীকৃত জটিলতা। এই অবস্থাটি সাধারণত শৈশবকালে উপস্থিত হয় এবং এটি একটি উচ্চ অসুস্থতা এবং মৃত্যুর সাথে সম্পর্কিত। MTHFR হল একটি এনজাইম যা 5-মিথাইলটেট্রাহাইড্রোফোলেট (5-MTHF) গঠনের জন্য প্রয়োজনীয়, ফোলেটের একটি রূপ যা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম এবং যা মেথিওনিন সিন্থেস দ্বারা হোমোসিস্টাইন থেকে মেথিওনিনে রিমেথিলেশনের জন্য একটি সাবস্ট্রেট হিসাবে প্রয়োজনীয়। যদিও MTHFR এর ঘাটতির প্যাথলজি সম্পূর্ণরূপে বোঝা যায় না, S-adenosylmethionine, একটি গুরুত্বপূর্ণ মিথাইল দাতা, মস্তিষ্কে মাইলিন গঠন ও রক্ষণাবেক্ষণের জন্য প্রয়োজন; মেথিলেশনের ত্রুটি এই অবস্থায় দেখা স্নায়বিক সিক্যুলেতে অবদান রাখতে পারে। অনুমান করা হচ্ছে যে নিষ্ক্রিয় ফোলেট বিপাক অটিজমের প্যাথোজেনেসিসে ভূমিকা পালন করতে পারে। ম্যাঙ্গাফোলেট এবং ফলিক অ্যাসিড, সেইসাথে লিউকোভোরিন হল ফোলেট সাপ্লিমেন্ট যা সাধারণত ফোলেটের ঘাটতি দূর করতে ব্যবহৃত হয়। গুরুতর MTHFR রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের উপর কিছু পণ্ডিতদের গবেষণায় দেখা গেছে যে শুধুমাত্র মৌখিক 5-MTHF দিয়ে চিকিত্সা 15-60 মিলিগ্রাম/দিনের মাত্রায় ক্যালসিয়াম লবণ হিসাবে দেওয়া হয় কিন্তু ফলিক অ্যাসিড বা ফলিনিক অ্যাসিড নয়, ফলে CSF 5-MTHF বৃদ্ধি পায়। সেরিব্রাল ফোলেটের অভাবের চিকিৎসায় ম্যাগনাফোলেটের অনন্য সুবিধা প্রদর্শন করা।