সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড (সিএসএফ) টেট্রাহাইড্রোবায়োপ্টেরিনের ঘাটতি রোগীর স্যাপ্রোপ্টেরিন দিয়ে সফলভাবে চিকিত্সা প্রতিরোধী বিষণ্নতার চিকিত্সা করার পরে, তদন্তকারীরা 33 জন রোগীর মধ্যে এটি এবং অন্যান্য সম্ভাব্য বিপাকীয় অস্বাভাবিকতার জন্য অনুসন্ধান করেছিলেন।চিকিত্সা প্রতিরোধী বিষণ্নতা.

সমীক্ষায় দেখা গেছে যে ভাল নথিভুক্ত চিকিত্সা প্রতিরোধী বিষণ্নতা সহ কিশোর এবং তরুণ প্রাপ্তবয়স্কদের একটি খুব উচ্চ অনুপাতের মধ্যে কিছু ধরণের CSF মেটাবোলাইট অস্বাভাবিকতা ছিল এবং এখন পর্যন্ত সবচেয়ে সাধারণ অস্বাভাবিকতা ছিল স্বাভাবিক সিরাম ফোলেট এবং একটিনিম্ন L-5-মিথাইলফোলেট স্তর, ফোলেটের সক্রিয় আকারে একটি কার্যকরী ঘাটতির পরামর্শ দেয় যা মনোমাইন নিউরোট্রান্সমিটার উৎপাদনের সাথে জড়িত যা বিষণ্নতার সাথে ঘনিষ্ঠভাবে আবদ্ধ বলে মনে হয়।
গবেষকরা তারপরে এই রোগীদেরকে একটি উন্মুক্ত লেবেল ফ্যাশনে চিকিত্সা করেছিলেন এবং কিছু প্রমাণ পেয়েছেন যে এই আপাত ঘাটতিকে বিপরীত করে বিষণ্নতাকে উন্নত করে।